Chth to chemioterapia. L to life. 73 to założona przeze mnie długość życia. Statystycznie nie żyję już od kilku lat więc może się uda.
wtorek, 08 maja 2007
Nadzieja na tańszy Glivec - opublikowano wydajną syntezę imatinibu

W jednym z czasopism chemicznych pojawił się artykuł o syntezie imatinibu - celowanego leku antynowotworowego znanego na rynku pod nazwą Glivec. Lek ten jest bardzo drogi. To, że opublikowano jego syntezę daje nadzieję, że wkrótce będzie on łatwiej dostępny i tańszy, może wreszcie pojawią się generyki. Zainteresowanych syntezą (raczej doświadczonych chemików - proszę nie oczekiwać, że da się ten związek zsyntezować u dziadka w garażu) odsyłam do pracy źródłowej:

Leonetti et al. Tetrahedron Lett. 48(19) 2007 3455-3458

niedziela, 29 października 2006
Angiogeneza nowotworowa

Każda komórka w organiźmie żeby żyć musi dostawać składniki pokarmowe i tlen. Dostarczaniem tych składników zajmuje się układ krwionośny. Kiedy pojawiają się nowe komórki w organiźmie potrzebują one dostępu do układu krwionośnego. Wtedy właśnie rozpoczyna się proces angiogenezy - tworzenia sieci najdrobniejszych naczyń krwionośnych (naczyń włoskowatych), które mają umożliwić odżywianie komórek, a także zabierać od nich produkty ich przemiany materii.

Proces angiogenezy rozpoczyna się w warunkach niedoboru tlenu (hipoksji ). W warunkach tych jest uwalniana substancja o nazwie HIF (hypoxia induced factor), która uruchamia kaskadę sygnałów prowadzącą do angiogenezy. Istotną rolę w angiogenezie pełnią również VEGF-A (vascular endothelial growth factor A, czynnik wzrostu naczyniowo-śródbłonkowego A) oraz angiopoetyna-2 (Ang-2).

VEGF-A jest wydzielany w większości komórek w warunkach obniżonej zawartości tlenu i substancji pokarmowych. Receptory tej substancji (a dokładniej receptory VEGFR-2, znajdujące się w komórkach śródbłonkowych filopodiów ) znajdują się na końcach kiełkującej sieci naczyń krwionośnych. Wyczuwają one obszary bogate w VEGF-A i powodują, że sieć naczyń krwionośnych rozwija się właśnie w kierunku tych obszarów. VEGF-A uwalnia się w wyniku wiązania HIF do vegf - promotora VEGF-A. Aktywacja vegf może nastąpić nie tylko w wyniku oddziaływania z HIF, ale również w wyniku oddziaływania z innymi ścieżkami sygnalizacji, odpowiedzialnymi za rozwój różnych nowotworów, Ras-ERK i PI(3)K-AKT. Ścieżki te nie zależą od niedoboru tlenu i składników pokarmowych.

Ang-2 jest inną substancją wydzielaną w warunkach hipoksji, której receptory Tie-2 (receptory sygnalizacji kinazy tyrozynowej) również znajdują się w komórkach śródbłonka . Poza Ang-2 istnieją również cząsteczki angiopoetyny 1 (Ang-1). Ang-1 i Ang-2 konkurują w wiązaniu się z receptorami Tie-2. Ang-1 oraz PDGF-B (platelet derived growth factor B, czynnik wzrostu płytko-pochodny typu B) odpowiadają za rekrutację perycytów (patrz niżej) oraz dojrzewanie kapilar naczyń krwionośnych. Mówiąc po ludzku (tak to przynajmniej rozumiem) jak w okolicy znajdue się Ang-1 i PDGF-B to sieć naczyń krwionośnych jest utrzymywana w sprawnym stanie, wzmacniana tymi perycytami, które wbudowują się w strukturę naczyń i nie rozwija się bardziej. Zmiany zaczynają się gdy do receptorów Tie-2 dostają się cząsteczki Ang-2. Destabilizują one istniejącą sieć naczyń krwionośnych i powodują rozpoczęcie tworzenia nowych naczyń - czyli angiogenezę.

Angiogeneza nowotworowa. W przypadku nowotworu początkowo nowopowstające komórki korzystają z istniejącego układu naczyń krwionośnych. W pewnym momencie masa jest już na tyle duża, że istniejąca sieć naczyń krwionośnych przestaje wystarczać. Następuje wtedy tzw. przełączenie angiogeniczne. Moment ten zależy od stopnia hipoksji w środowisku rozwijającego się nowotworu, jego pH (w warunkach niedoboru tlenu środowisko staje się coraz bardziej kwaśne), aktywacji odpowiednich onkogenów i infiltracji przez komórki odpornościowe. W takich warunkach mogą nastąpić dwa zjawiska - albo wydany zostanie rozkaz apoptozy i komórki zostaną zniszczone, albo rozkaz angiogenezy i komórki uzyskają dostęp do tlenu, składników pokarmowych i mogą się dalej rozwijać. Żeby nowotwór się rozwijał musi nastąpić owo przełączenie angiogeniczne. Przełączenie angiogeniczne powoduje degradację błony podstawnej śródbłonka , migrację komórek śródbłonka , inwazję matrycy zewnątrzkomórkowej, proliferację komórek śródbłonka i tworzenie nowej sieci kapilarnej w masie komórek. W warunkach fizjologicznych (nie nowotworowych) po aktywacji angiogenezy następuje jej hamowanie - w fazie rozdziału nowoutworzona sieć dojrzewa wyłapując perycyty, stabilizując się odtwarzana jest błona podstawna śródbłonka. W przypadku nowotworu faza rozdziału nie przebiega do końca. Utworzona sieć naczyń krwionośnych nie jest normalna - nie ma normalnej organizacji naczyń w sieci, sama sieć jest chaotyczna, heterogeniczna, nieszczelna, krew płynie w niej nieregularnie i naczynia nie są tak ściśle powiązana z komórkami okołonaczyniowymi tak jak w nienowotworowej sieci naczyń krwionośnych.

Przebieg angiogenezy nowotworowej może być celem terapii antynowotworowych. M. in. terapii metronomicznych. Ale o tym spróbuję napisać słów kilka już w następnym odcinku Naukowych Czytanek Antynowotworowych.

Słownik wyrazów trudnych do zrozumienia
(przynajmniej dla mnie)

Perycyty - komórki podobne do mezenchymalnych związane z siecią małych naczyń krwionośnych. Jako komórki stosunkowo słabo zróżnicowane mogą być wbudowywane w sieć tych naczyń w celu ich wzmacniania. Mogą również różnicować się w zależności od potrzeb w fibroblasty , komórki mięśni gładkich, lub makrofagi . (za wikipedią anglojęzyczną)

Proliferacja - silne rozrastanie się czegoś, gwałtowny rozwój, rozmnażanie się, bujny rozrost, rozprzestrzenianie się, odradzanie się, możliwość odnawiania się np. komórek różnej populacji. W biologii oznacza mnożenie się komórek. (za wikipedią polskojęzyczną)

Uwagi do tego co napisałem

Im bardziej brnę w wikipedię tym więcej trzeba by tłumaczyć. Pojęć podkreślonych sam nie rozumiem. Tam gdzie się dało podlinkowałem je z definicjami z polskojęzycznej wikipedii. Nie powiem, żeby to były najlepsze definicje. Znacznie lepsze są w anglojęzycznej.

Jednocześnie proszę o uwagi specjalistów, jeśli wyłapią jakieś nieścisłości w tym co napisałem powyżej, lub jeśli uważają, że warto by poszerzyć ten tekst.

Literatura:

1. J. Pouyssegur, F. Dayan, N.M. Mazure; Nature 441, 437-443 (2006)
2. L. Pasquier, S.Honore, D.Braguer; Drug. Resist. Updates 9, 74-86 (2006)

3. http://en.wikipedia.org/
4. http://pl.wikipedia.org/

czwartek, 19 października 2006
Paclitaxel (Taxol). Co tam jeszcze znalazłem ciekawego. cz. 3.

C.H. Smorenburg, A. Sparreboom, M. Bontenbal, J. Verweij;

Combination chemotherapy of the taxanes and antimetabolites: its use and limitations

Eur. J. of Cancer 37 (2001) 2310–2323

Z ciekawostek w tej pracy natrafiłem na informację o próbach klinicznych (I i II etap) prowadzonych z terapią taksanami podawanymi co tydzień, co umożliwia zastosowanie większych dawek i ogranicza toksyczność (czyli tak jak mnie podawany jest paclitaxel). Dalej są informacje o terapiach kombinowanych z innymi cytostatykami w chemioterapii paliatywnej nowotworów stałych. Przy czym mowa jest o tym, że łączenie taksanów z innymi antymetabolitami nie powoduje spadku toksyczności i nie daje możliwości zwiększenia dawek w odróżnieniu od łączenia z cytostatykami o innym mechaniźmie działania.

Jeszcze nie rozgryzłem o co chodzi z tymi nowotworami stałymi (solid tumors). Bo zwykle podaje się klasyfikację nowotworów w oparciu o miejsce "wyjścia" guza pierwotnego, a nie jego "stan skupienia".

Dalej jest przegląd wyników badań klinicznych i przedklinicznych kombinowanych terapii taksanami i innymi cytostatykami, głównie również antymetabolitami.

Metotreksat (MTX) + taksany

Metotreksat (MTX) - sam w sobie hamuje reduktazę dihydrofolanową, co powoduje wstrzymanie syntezy tymidylanu i puryn koniecznych do syntezy DNA. MTX działa jako czynnik specyficznie przerywający cykl komórkowy w fazie S.

Paclitaxel + MTX - podane jednocześnie do linii komórkowych nowotworu piersi działają antagonistycznie. Podanie paclitaxelu przez 12 dni po 3-dniowym oddziaływaniu z MTX daje już jednak efekt synergii. Badania przedkliniczne wykazały, że MTX powinien być podawany conajmniej 12 h przed małą dawką paclitaxelu.

Docetaxel + MTX - efekty antagonistyczne i synergiczne podobne jak dla paclitaxelu.

Sugeruje się, że kolejność podawania wpływa na efektywność działania przez to, że MTX powoduje zatrzymanie cyklu komórkowego w fazie S, kiedy stają się one znacznie bardziej podatne na cytotoksyczne działanie taksanów. Czas między podaniem cytostatyków powinien przekroczyć 12 h ponieważ po 12 h komórki przechodzą do fazy M, w której aktywnie działa paclitaxel. W odwrotnej kolejności paclitaxel blokuje komórki w fazie M i nie pozwala im przejść do fazy S, w której działa MTX.

Próby kliniczne: wszystkie badania prowadzono w cyklu trzytygodniowym.
Paclitaxel + MTX - wlew 24h MTX , po czym wlew 24 h paclitaxelu, ze wsparciem G-CSF w przypadkach urothelial carcinoma. Duża toksyczność (przede wszystkim neutropenia). Synergia obu leków niestety również w oddziaływaniu ze szpikiem kostnym. Być może jest to związane ze zbyt długim podawaniem paclitaxelu, dla którego inne badania wykazują mniejszą toksyczność przy podawaniu 3h.

Docetaxel + MTX - guzy stałe, wlew uderzeniowej dawki MTX po czym po 24 h docetaxel w 1h wlewie - dawki ograniczone przez neutropenię i zapalenie śluzówki (również przy wsparciu G-CSF).

Wyniki jeśli chodzi o odpowiedzi wyglądają rozsądnie - 24-33% dla guzów stałych dla paclitaxelu + MTX i 14-22% dla docetaxelu + MTX. Problematyczna jest tylko toksyczność niestety.

5-fluorouracyl (5FU) + taksany

Sam 5FU jest antymetabolitem, który jest fosforylowany do trójfosforanu 5-fluorourydyny (5-FUTP). Włączenie tego związku do RNA wpływa na procesy komórkowe z udziałem tego kwasu nukleinowego. Inna aktywna postać 5FU, monofosforan 5-fluorodeoksyurydyny (5FdUMP) hamuje syntazę tymidylanową, która jest konieczna do syntezy DNA. 5FU działa w stadium G1-S cyklu komórkowego.

Podobnie jak MTX działanie połączenia MTX i taksanów zależy od sposobu podawania. Jednoczesne ich podanie do linii komórkowych nowotworów lub podanie 5FU przez 24h, a następnie przez 24 paclitaxelu powoduje interakcję antagonistyczną, podczas gdy podanie w odwrotnej kolejności wzmacnia działanie cytostatyczne. Co ciekawe wydłużenie czasu oddziaływania nowotworu z mieszaniną cytostatyków do 5 dni powoduje również wzmocnienie ich wpływu cytostatycnzego. Tu znowu 5FU powoduje, że komórki nie przechodzą do etapu cyklu komórkowego, w którym aktywne są taksany. Wcześniejsze od paclitaxelu lub jednoczesne z nim podanie 5FU zmniejsza indukcję apoptozy przez paclitaxel, a jednocześnie blokując wywoływaną przez paclitaxel fosforylację bcl-2, fosforlylację c-raf-1 i wyrażanie p21WAF/CIP1.

Badania kliniczne wykazują całkiem niezłą skuteczność kombinacji 5FU+paclitaxel w przypadku nowotworów piersi (38% -52% odpowiedzi), gastrycznych (13-66%), stałych (35-70%). Podobnie niezłe, choć nieco gorsze wyniki były dla kombinacji 5FU+docetaxel w przypadku nowotworów stałych (8-13%), piersi (50-58%), gastrycznych (31-100%).

W przypadku połączenia 5FU+paclitaxel przeważnie stosowano cyklu 3 tygodniowego i jako główne skutki uboczne pojawiały się neutropenia, zapalenie jamy ustnej i biegunka. Poszukiwania optymalnej dawki dały wartości maksymalnej dawki tolerowanej zbliżone do wartości dla leków podawanych osobno.

Kombinacja 5FU z taksanami wydaje się być rozsądnym kierunkiem dalszych badań.

Capecitabina + taksany

Capecitabina jest przedlekiem (lek, który po wprowadzeniu do organizmu podlega transformacji do swojej formy aktywnej - właściwego leku) 5FU. Cały dowcip polega na tym, że jednym z enzymów transformujących capecitabine do 5FU jest fosforylaza tymidynowa, której więcej jest w komórkach nowotworowych niż w zdrowych. Capecitabina jest podawana doustnie. Wyników jest niewiele, ale są obiecujące.

Gemcitabina + taksany

Gemcitabina jest analogiem nukleozydu, który uszkadza syntezę DNA. Jest on fosforylowany wewnątrzkomórkowo do aktywnych metabolitów trójfosforanowych, a jego stężenie w komórkach jest zwiększane w wyniku kilku mechanizmów samowzmacniających. Lek działa w fazach G0-G1 i S cyklu komórkowego.

Podanie Gemcytabiny z taksanami nie powoduje zwiększenia ich cytotoksyczności. Jednakże podanie paclitaxelu przed gemcytabiną powoduje wzrost akumulacji trójfosforanu gemcytabiny w komórkach nowotworowych i zwiększenie włączania gemcytabiny do struktury RNA. Niestety bardzo często w próbach przed klinicznych uzyskiwano toksyczność prowadzącą do śmierci badanych linii komórkowych, co nie predestynuje tej kombinacji jako dobrej w leczeniu klinicznym.

Próby kliniczne jednakże prowadzono, szczególnie dla niedrobnokomórkowego nowotworu płuc i przerzutowego nowotworu piersi. Zwykle taksan podawano po gemcytabinie. Pracom jednak brakowało systematyczności. Odpowiedzi na leczenie kombinacją gemcytabiny i taksolu wahały się od 5 do 68%. Ta piątka to raczej był wyjątek niż reguła. Podawanie G-CSF nie zwiększało maksymalnej dawki tolerowanej. Podstawowym problemem była neutropenia. Dla kombinacji docetaxel + gemcytabina otrzymano odpowiedzi od 0 do 60%. Dobrze tolerowane jest podawanie tej kombinacji w cyklu dwu- lub trzytygodniowym. Przy cyklu 3-tygodniowym korzystne jest podanie docetaxelu w 8-ym dniu cyklu. Kombinacja tych dwóch leków jednakże wykazuje sporą toksyczność i autorzy sugerują z tego względu rozważenie zatrzymania dalszych prób ich stosowania.

Podsumowanie: Coś chyba słabo zrozumiałem, bo wynika, że autorzy są zdania, że poza połączeniem taksanów z capecytabiną pozostałe są albo zbyt toksyczne albo nie dają obiecujących wyników. Łączenie taksanów z innymi antymetabolitami nie powoduje najwyraźniej efektu wystarczającej synergii by je stosować, lub za tą synergię płaci się zbyt dużą toksycznością. Poza tym autorzy piszą o dużych różnicach między badaniami przedklinicznymi a wynikami prób klinicznych i koniecznością lepszej analizy istniejących wyników przed przejściem do kolejnego etapu prób klinicznych. Znaczy, że to co działa u myszy lub w probówce niestety wcale nie musi działać u człowieka lub może u człowieka działać zupełnie inaczej.

niedziela, 15 października 2006
Paclitaxel (Taxol). Co tam jeszcze znalazłem ciekawego. cz. 2.

G.N. Schwartz, L. Pendyala, H. Kindler, N. Meropol, R. Perez, D. Raghavan, P. Creaven
The Clinical Development of Paclitaxel and the Paclitaxel/Carboplatin Combination
Eur. J. Cancer 34(10) 1543-1548, 1998

No to wracamy do prac z paclitaxelem. Tu mamy arktykuł o rozwoju chemioterapii opartych o paclitaxel i połączenie paclitaxelu oraz karboplatyny. Na wstępi informacja jakim to cudem jest nasz paclitaxel. Jak fajnie działa przeciwko wielu stałym nowotworom (solid tumors). Praca opisuje postęp w dziedzinie opracowywania optymalnych dawek i możliwych połączeń z innymi czynnikami antyneoplastycznymi. Z rzeczy nowych z historii paclitaxelu: początek prób klinicznych 1983 roku. Dalej jest o mechaniźmie działania, mechaniźmie nabierania odporności ale na razie nic nowego nie widzę. Farnakologia jest liniowa przy długich czasach podawania i nieliniowa przy krótkich (co to znaczy to diabli wiedzą). I znowu nie bardzo rozumiem o co chodzi: paclitaxel wiąże się w znacznym stopniu z białkami osocza i ma dużą objętość dystrybucji (rozkładu?). Podawanie paclitaxelu nie wpływa istotnie na funkcje nerek. Głównym metabolitem jest hydroksylowany paclitaxel tworzony przez izoformy CYP2C i CYP3A cytochromu P450 (to chyba coś związanego z wątrobą?). U pacjentów z uszkodzonymi funkcjami wątroby konieczna jest modyfikacja dawek.

Paclitaxel i cisplatina. Paclitaxel oddziałuje z innymi czynnikami antyneoplastycznymi (cytostatykami) gdy jest podawany wraz z nimi. Podawanie z cisplatiną, gdy paclitaxel jest podawany po cisplatinie jego poziom jest trzykrotnie mniejszy i taka kombinacja powoduje znacznie większy poziom neutropenii. Dlatego paclitaxel podaje się przed cisplatiną.

Paclitaxel i doxorubicyna (adriamycyna). Paclitaxel można podawać naprzemiennie lub po doxorubicynie. Podawanie paclitaxelu przed doksorubicyną powoduje obniżenie klirensu doxorubicyny o 70% i zwiększenie mielosupresji i kardiotoksyczności.

Paclitaxel i cyklofosfamid (CTX). Podawanie paclitaxelu przed cyklofosfamidem powoduje wzrost toksyczności hematologicznej, ale nie ma zmian farmakokinetyki żadnego z leków przy podawaniu ich razem.

Toksyczność paclitaxelu. W pierwszej fazie badań klinicznych nad paclitaxelem stwierdzono, że efektami ubocznymi limitującymi dawki są neutropenia i toksyczność neurologiczna. Najpoważniejszym problemem były jednakże reakcje uczuleniowe następujące po kilku minutach po rozpoczęciu podawania leku. Reakcje te są związane głównie z zastosowaniem rozpuszczalnika Cremophor EL. Zapobiega się im podając premedykację ze sterydów i substancji blokujących histaminę. Obecnie reakcje uczuleniowe pojawiają się w 1-3% przypadków, a schemat premedykacji umożliwił wprowadzenie krótkich czasów podawania leków (krótszych od 24h).

Najpoważniejszym efektem ograniczającym dawkę paclitaxelu jest neutropenia. Maksymalna dawka tolerowana (MTD) paclitaxelu bez podawania hematologicznych czynników wzrostu dla wlewu 24h wynosi 175-200 mg/m2. Neutropenia przy kolejnych dawkach nie kumuluje się. Najważniejszym parametrem farmakologicznym związanym z neutropenią jest czas w jakim poziom leku w osoczu jest większy od 0.05-0.1 mM.

Paclitaxel powoduje podobne do alkaloidów vinca efekty neuropatii sensorów obwodowych. Mogą również wystąpić problemy z układem motorycznym i autonomicznym, szczególnie jeśli wcześniej zaistniały problemy z neuropatią. Mimo, że efekty toksyczne zdażają się żadko dla dawek poniżej 200 mg/m2 ogólnie unika się przekraczania dawki 250 mg/m2.

Zastosowanie. Powszechnie w leczeniu zaawansowanych nowotworów jajnika. W momencie pisania pracy oceniano możliwość zastosowania paclitaxelu jako elementu chemioterapii dodatkowej (adjuvant) u kobiet z dodatnimi węzłami w nowotworze piersi. Często stosuje się również paclitaxel w leczeniu zaawansowanych drobnokomórkowych i niedrobnokomórkowych nowotworów płuc, nowotworów szyi i głowy, nowotworów piersi, nowotowrów przełyku, nowotworów pęcherza i nowotworów nieznanego pochodzenia.

Paclitaxel i karboplatyna. Próby kliniczne. Nie ma oddziaływań farmakokinetycznych między tymi lekami jeśli paclitaxel podaje się jako pierwszy. Podawano najpierw paclitaxel we wlewie 3h, po czym karboplatynę we wlewie 30 min z premedykacją normalną dla paclitaxelu. Kursy powtarzano co 4 tygodnie. Leczono pacjentów z niedrobnokomórkowym nowotworem płuc (NSCLC), nowotworami głowy i szyi, rakowiakiem komórek nabłonka, międzybłoniakiem oraz z nowotworami o nieznanym pochodzeniu. Część była poprzednio leczona innymi chemioterapiami. Toksyczność limitująca dawkę wiązała się z mielosupresją i pojawiała się przy MTD 135 mg/m2. Przy wsparciu G-CSF przy tym samym poziomie karboplatyny przy dawce 290 mg/m2 pojawiała się neuropatia sensoryczna. Przy tej dawce obserwowano również odwracalne mięśniobóle i bóle stawów, a wielkość i częstość występowania granulocytopenii i trombocytopenii nie była duża. Odpowiedź na takie leczenie uzyskano u 12 z 32 pacjentów. Kolejna próba polegała na podawaniu karboplatyny (AUC 4.5 mg/min/ml-1) i paclitaxelu od 135 mg/m2 bez wsparcia cytokinami. 30 pacjentów leczono dawkami od 135 do 290 mg/m2. U wszystkich pacjentów, którzy otrzymali powyżej 250mg/m2 wystąpiła granulocytopenia 4-go stopnia, ale nie trwała ona dłużej niż 5 dni. Efektem ograniczającym dawkę była neuropatia sensoryczna przy 290 mg/m2 a maksymalna dawka tolerowana wynosiła 270mg/m2. Otrzymano trzy odpowiedzi na leczenie. W przypadku leczenia NSCLC paclitaxelem otrzymano częściową odpowiedź u 4 z 16 pacjentów leczonych dawkami powyżej 230 mg/m2. Badania wskazały, że podawanie paclitaxelu przez 1 h przy jednoczesnym podawaniu niskich dawek karboplatyny nie daje dobrych wyników.

W podsumowaniu autorzy proponują zastosowanie amifostiny jako substancji ochronnej, co może pozwolić na zwiększenie dawek paclitaxelu i zwiększenie skuteczności terapii.
====================================================================

M. Sawyer, V. Bramwell
The Treatment of Distant Metastases in Soft Tissue Sarcoma
Sem. Radiation Oncol. 9(4) 389-400, 1999

"Taksany uzyskują coraz większe znaczenie w leczeniu wielu nowotworów złośliwych, ale leki te są nieaktywne w przypadku mięsaków tkanki miękkiej (STS). Opublikowno wyniki trzech badań nad docetaxelem i dwóch nad paclitaxelem. Mimo początkowo obiecujących wyników dla docetaxelu w II fazie prób klinicznych EORTC, w których obserwowano 17.2% odpowiedzi na leczenie u pacjentów, którzy mieli już inne chemioterapie, w badaniach II fazy prób klinicznych Kanadyjskiej Grupy Mięsaków, przy tej samej metodzie podawania 100 mg/m2 paclitaxelu co 3 tygodnie u pacjentów nie leczonych chemioterapią pozytywne działanie docetaxelu nie zostało potwierdzone. Nie otrzymano żadnej odpowiedzi na leczenie docetaxelem. Dla paclitaxelu badano dwie wielkości dawek i dwa sposoby podawania. Badacze z MD Anderson Cancer Center podawali paclitaxel w dawce 200 mg/m2 we wlewie 24h co 3 tygodnie. U 19 pacjentów nie uzyskali odpowiedzi na leczenie. Casper et al. podawał paclitaxel w dawce 250mg/m2 przez 3h 28 pacjentom, z czego 10-ciu było uprzednio leczonych doxorubicyną. Otrzymał tylko dwie odpowiedzi częściowe."
===============================================================

 

 

E.G.E. de Vries, J.Verweij
Clinical cancer research 2000: new agents and therapies
Drug Resist. Updates 3, 197-201 (2000)

No tu to jest już chyba trochę rzeczy prosto z laboratoriów a nie ze szpitali... ale może właśnie w tych kierunkach pójdzie leczenie? Kto wie?

Zwiększenie absorpcji cytostatyku z przewodu pokarmowego można uzyskać podając je z modulatorami pompy odporności na leczenie wieloma lekami. Efekt ten można uzyskać łącząc paclitaxel podawany doustnie z PSC 833, analogiem cyklosporyny, który hamuje P-glikoproteiny i cytochrom P450. Takie postępowanie powoduje dwu- do trzykrotnego wzrostu biodostępności paclitaxelu. Podobny efekt ma podawanie doustne paclitaxelu z blokerem P-glikoproteiny GF120918.

W niedrobnokomórkowych rakowiakach płuc (NSCLC) w II fazie prób klinicznych stosowano przeciwciała anty-VEGF w połączeniu z karboplatyną i paclitaxelem. U czterech pacjentów doszło do śmiertelnego krwioplucia. U 4 pacjentek z 41, którym podawano przeciwciało anti-VEGF (rhuMAb VEGF) po chemioterapii taksanami i antracyklinami na przerzutowy nowotwór piersi uzyskano odpowiedź na leczenie.

Paclitaxel podawano również z L-778.123, inhibitorem transferazy farnezylowej. Inhibitory transferazy farnezylowej hamują transdukcję sygnałów mogących wzmacniać działanie białka nowotworowego Ras. Ustalono dawkę graniczną 280 mg/m2/dzień. W pracy wspomina się również o obiecujących wynikach prac nad łączeniem innego inhibitora transferazy farnezylowej, SCH66336 z paclitaxelem.

Działanie paclitaxelu może być wzmacnianem przez PS341 (inhibitor proteazomu), który powoduje jednoczesną blokadę cyklu komórkowego w fazach S i G2/M przez hamowanie degradacji cykliny A i B.

=======================================================================

No dobrze. Na dzisiaj wystarczy. Ale c.d.n. oczywiście

sobota, 14 października 2006
Paclitaxel (Taxol). Co tam jeszcze znalazłem ciekawego. cz. 1.

S. B. Kaye
Taxoids
Eur. J. Cancer 31A(5) 824-826 (1995)

Taksoidy są ważną grupą nowych leków antynowotworowych o ciekawym sposobie działania. Mechanizm ich działania w odróżnieniu od winkoidów (winkrystyna, winblastyna), które powodują rozpad mikrotubuli, polega na stabilizacji tych organelli. W wyniku tego następuje przerwanie procesów podziału komórek. Prace nad tymi lekami trwały przez ponad 20 lat ze względu na początkowe problemy z dostępnością, oraz ze względu na reakcje uczuleniowe, które pojawiły się w pierwszej fazie badań klinicznych.

Obecnie dostępne w zastosowaniach klinicznych są dwa preparaty z tej rodziny. Paclitaxel (Taxol) był pierwszym lekiem z tej rodziny który trafił do klinik i obecnie jest szeroko stosowany w leczeniu opornych na leczenie nowotworów jajników. Docetaxel różni się odrobinę strukturą od paclitaxelu, w badaniach preklinicznych wykazywał lepsze działanie i nieco lepszą rozpuszczalność od paclitaxelu. Oba leki są jednak nierozpuszczalne w wodzie i wymagają stosowania specjalnych rozpuszczalników lipofilowych. Aktywność i toksyczność leków istotnie zależy od sposobu ich podawania. Badania przedkliniczne wykazały 2-3 krotnie lepszy indeks terapeutyczny docetaxelu w porównaniu z paclitaxelem. Maksymalna dawka tolerowana dla paclitaxelu (bez podawania G-CSF) wynosiła 200 mg/m2. Odpowiada to 24 h wlewowi podawanemu raz na trzy tygodnie, poprzedzonemu premedykacją sterydami, środkami antyhistaminowymi i antagonistami 5-HT2. Premedykacja zapobiega notowanym w próbach przedklinicznych przypadkom reakcji uczuleniowych. Toksyczność ograniczająca wielkość dawki wiąże się z neutropenią. Powszechnie występuje łysienie. Poza tym zdarza się zależnie od dawki neuropatia obwodowa i zapalenie śluzówki. Zmniejszenie czasu podawania do 3h powoduje spadek toksyczności, szczególnie mielotoksyczności, co pozwala na stosowanie większych dawek bez niebezpieczeństwa reakcji alergicznej. W pracy autor wspomina, że prowadzone są (wówczas, w 1995 roku) próby kliniczne nad wpływem czasu podawania leku na jego toksyczność (czasy podawania od 1 do 96h).

W pracy przedstawiony jest przegląd ówczesnych wyników działania paclitaxelu na nowotwory jajników i piersi. Poza tym wspomina się o aktywności taksoidów wobec: niedrobnokomórkowych nowotworów płuc (22% odpowiedzi dla paclitaxelu), drobnokomórkowych nowotworów płuc (34% odpowiedzi na leczenie), nowotworów szyi i głowy (43% odpowiedzi), czerniaków (14% odpowiedzi), trzustki (14%), opornych nowotworów jąder (24%). Docetaksel działa również m. in. na nowotwory tkanki miękkiej (21% odpowiedzi). Brak odpowiedzi na leczenie zanotowano dla nowotworów okrężnicy, nerek. W przypadku nowotworów żołądka aktywny jest docetaxel (26% odpowiedzi), a leczenie paclitaxelem okazało się nieskuteczne.

============================================

S.R. Patel, N.E. Papadopoulos, C.Plager, K.A. Linke, S.H. Moseley, C.H. Spirindonidis, R. Benjamin

Phase II Study of Paclitaxel in Patients with Previously Treated Osteosarcoma and Its Variants

Cancer, 78(4) 741-744 (1996)

No więc mamy tu próbę kliniczną dla nowotworów kości typu Osteosarcoma u pacjentów (wiek 19-61 lat, 8 mężczyzn i 7 kobiet) poprzednio leczonych innymi standardowymi metodami. Paclitaxel podawano w dawce 175 mg/m2 powierzchni ciała we wlewach 24 h co 21 dni. Lek przy takich dawkach i tym sposobie podawania był dobrze tolerowany, ale niestety nieskuteczny u tej grupy pacjentów.

=============================================

R. Panchagnula
Pharmaceutical aspect of paclitaxel
Int. J. Pharm. 172, 1-15, 1998

Praca przeglądowa. Wygląda ciekawie. No zobaczymy. We wstępie autor porównuje wprowadzenie paclitaxelu z wejściem penicyliny. Znaczy rewolucja? Dalej kilka słów o chemii paclitaxelu. Nazwa chemiczna strasznie skomplikowana. Metody otrzymywania, ale to nic nowego, o tym już pisałem z wikipedii. Piszą tu o problemach z rozpuszczalnością w rozpuszczalnikach wodnych jako czynniku limitującym. Dalej o mechaniźmie działania. To wygląda ciekawie. "Mikrotubule są cylindrycznymi strukturami (zbudowanymi z białek, głównie tubuliny) które biorą udział w wielu funkcjach komórek, takich jak ruch, dostarczanie pokarmu, kontrola kształtu komórki, transdukcja sygnałów i tworzenie wrzecion podczas podziału komórkowego. Paclitaxol ma unikalny mechanizm działania i różni się nim od innych aktualnie dostępnych czynników antynowotworowych. Wspomaga on polimeryzację dimerów tubuliny z utworzeniem mikrotubuli nawet pod nieobecność czynników normalnie koniecznych do łączenia mikrotubuli (np.: trójfosforan guaniny, GTP), a następnie stabilizuje mikrotubule uniemożliwiając depolimeryzację. Paclitaxel wiąże się przede wszystkim do mikrotubuli a nie do dimerów tubuliny. Centrami wiązania paclitaxelu są N-terminalne 31 aminokwasy podjednostki b tubuliny w mikrotubuli w odróżnieniu od wiążących się z GTP eolchicyny, winblastyny i podofilotoksyny. Mikrotubule utworzone w wyniku oddziaływania z paclitaxelem nie są jedynie bardziej stabilne ale również dysfunkcyjne, co prowadzi do śmierci komórki. O ile dokładny mechanizm działania leku nie jest w pełni zrozumiały, to wiadomo, że paclitaxel zrywa dynamiczną równowagę wewnątrz układu mikrotubuli i blokuje komórkę w późnym stadium G2 i M cyklu komórkowego, hamując replikację komórki." Dalej słów kilka o dawkach, podawaniu i problemach z nimi związanymi. Najpierw lista nowotworów odpowiadających na leczenie. A więc mamy nowotwory jajników, piersi, głowy i szyi, drobnokomórkowy nowotwór płuc, nowotwory okrężnicy, różne szpiczaki, czerniak, mięsak Kaposiego. Efekty toksyczne ograniczające dawkę: neutropenia, zapalenia śluzówki, neurotoksyczność, uczulenia. Efekty uboczne w układzie sercowo-naczyniowym: asymptomatyczna bradykardia, bloki przedsionkowo-komorowe, arytmia, tachykardia, niedokrwienie; hematologiczne: neutropenia, trombocytopenia; uczuleniowe: duszności ze skurczami oskrzeli, pokrzywka, niedociśnienie; neurotoksyczność: neuropatia obwodowa, przemijające mięśniobóle, mroczek iskrzący; w przewodzie pokarmowym: zapalenie śluzówki, nudności, wymioty, biegunki; hepatotoksyczność: podwyższenie testów funkcji wątroby; inne: łysienie, miopatia, zmęczenie, zatory tłuszczowe płuc. Paclitaxel jest bardzo silnie hydrofobowy. Dlatego jest podawany w sterylnym roztworze w Cremophor'u EL (polietoksylowany olej rycynowy) i bezwodnego alkoholu. Paclitaxel podaje się zwykle w dawkach 135 lub 175 mg/m2 w 3 lub 24 h wlewach co 3 tygodnie. Używa się także większych dawek i dłuższych okresów wlewu. Nowsze raporty wskazują, że za niską doustną biodostępność paclitaxelu odpowiadają P-glikoproteiny jelitowe.

Maksymalna tolerowana dawka (MTD) paclitaxelu we wlewie 3h dla nowotworów stałych wynosi 225-240 mg/m2 bez reakcji uczuleniowej, ale takie dawki powodują niedociśnienie. MTD paclitaxelu może być zwiększona przy podawaniu wraz z dużymi dawkami cyklofosfamidu i cisplatiny, po których następuje autologiczne wsparcie komórkami prekursorowymi krwi. Stwierdzono występowanie nabytej odporności na paclitaxel. Do tej pory poznano dwa mechanizmy tego zjawiska. Jeden z nich to uszkodzenie zdolności polimeryzacji a i b w mikrotubulach, a drugi to P-glikoproteiny działające jako pompy wypływu leku.

Paclitaxel często wywołuje reakcje uczuleniowe. Przed jego podaniem konieczna jest premedykacja w celu ich uniknięcia. Reakcje uczuleniowe są związane raczej z Cremophorem a nie z samym lekiem. Aby ich uniknąć przed podaniem paclitaxelu podaje się kortykosterydy (np.: deksametazon), difenhydraminę i antagonistów receptora H2 (cymetydynę, ranitydynę). Nie jest znane antidotum na przedawkowanie paclitaxelu.

Paclitaxel podaje się we wlewach dożylnych po rozcieńczeniu koncentratu do wlewów 0.9% roztworem do wlewów chlorku sodu lub 5% dekstrozy lub 5% dekstrozy we wlewie Ringera do końcowego stężenia paclitaxelu 0.3-1.2 mg/ml. Stabilność 0.1 i 1 mg/ml roztworu paclitaxelu w 5% roztworze dekstrozy i 0.9% roztworze chlorku sodowego do wlewów wynosi około 3 dni.

Nie zaleca się, by nierozcieńczony koncentrat paclitaxelu miał dostęp do urządzeń lub naczyń z polichlorku winylu (PVC).

Koncentrat paclitaxelu jest przezroczystą bezbarwną lub lekko żółtą lepką cieczą. Po rozcieńczeniu w roztworze infuzyjnym lek może wykazywać lekkie zmętnienie związane z obecnością surfaktantów, nie jest ona spowodowana wytrącaniem paclitaxelu. Przy podawaniu paclitaxelu należy stosować hydrofilowy filtr mikroporowy o rozmiarze porów nie większym od 0.22 mm.

Dalej jest o układach (rozpuszczalnikach) do podawania paclitaxelu i możliwościach ich ulepszenia. Ale jako że to na razie raczej nie jest praktyka kliniczna więc nie będę tego tu streszczał. Wymienię tylko, że mówi się tam o: (1) lipozomach, micelach i niozomach; (2) układach polimerowych; (3) cyklodekstrynach; (4) sprzężonych układach makromolekularnych; (5) prekursorach leku i zmodyfikowanych taksoidach.

===========================================

c.d.n. 

 

Paclitaxel (Taxol) a moja choroba

Popatrzyłem do internetu co można znaleźć o tym kto się leczył paclitaxelem z moją diagnozą. Nie wygląda to ładnie.

No więc jest tak:

1. W 1994 roku dzieciak z moim rozpoznaniem dostawał Taxol. W porównaniu z poprzednimi chemioterapiami to miała być dla niego "bułka z masłem", przynajmniej jeśli chodzi o skutki uboczne. Niestety nie uzyskano odpowiedzi na leczenie tym specyfikiem.

2.  W 1995 roku kolejny chłopak. Dostawał taxol z karboplatyną. 4 kursy, potem 2 kursy adriamycyny. Podobnie jak poprzednio opisywane są znacznie łagodniejsze skutki uboczne niż przy innych cytostatykach. Niestety również skutki były mierne.

yle jeśli chodzi o gógla. A co pisze PubMed?

1. 23-letnia dziewczyna. Nowotwór na jajniku. Cztery cykle cis-platyny + taxol. Brak efektów.

Praca z góglem i PubMedem nie daje jak widać zbyt pocieszających wyników. Zwłaszcza jeśli chodzi o tę diagnozę. Jeśli chodzi o nowotwory z tej samej rodziny jest już trochę lepiej.  Pocieszające jest to, że większość tych gości nie przeżyło roku od diagnozy a ja leczę się szósty rok i nigdzie się nie wybieram na razie (a zwłaszcza do wąchania kwiatków od niewłaściwej strony) więc mój nowotwór musi być mutantem i powinien reagować nieco inaczej od standardowych agresywnych guzów o podobnej histopatologii. Dlatego liczę na to, że jednak zareaguje na ten cały paclitaxel.

Paclitaxel (Taxol) - Wikipedie

Paclitaxel (nazwy handlowe: taxol, paclitaxel, paclitaxin, paxene, paxenor, poltaxel, sindaxel) No więc to jest ten cudowny lek co to mi go podają w mieście chth, a w M.ST. podawać mi go nie mogą. Jako że wydobycie informacji z siły medycznej idzie trochę dość opornie spróbowałem trochę poszukać sam. Zacznę od wikipedii. Najpierw polskiej, potem angielskiej.

Zastrzegam się z góry (i z dołu) że żaden ze mnie lekarz i farmaceuta i sam się uczę więc to co piszę wcale nie musi być prawdą. Jakby ktoś znalazł błędy merytoryczne niech da znać w komentarzach.

Co to jest dokładnie? A jest to alkaloid terpenowy z grupy taksoidów wyekstrachowany z kory cisa zachodniego (nazwa łacińska tej rośliny to Taxus brevifolia). Ma działanie cytostatyczne polegające na stabilizacji mikrotubuli, co hamuje proces mitozy (podziału komórki) ponieważ uniemożliwia prawidłowy rozdział chromatyd i wędrówkę chromosomów siostrzanych podczas podziału komórki. Stosowany w leczeniu nowotworów jajnika, piersi, płuc oraz nowotworów zlokalizowanych w obrębie głowy i szyi. Tyle można wyczytać w polskojęzycznej wersji wikipedii .

Zajrzyjmy na strony wikipedii angielskiej i zobaczmy co tam można przeczytać o tym leku. Otóż paclitaxel został odkryty w 1967 roku w Research Triangle Institute przez M.E. Wall i M.C. Wani [1]. Jego struktura chemiczna została oznaczona w roku 1970. Jest ona dość skomplikowana. Nie będę jej tu wstawiał, jak ktoś chce może ją znaleźć w wikipedii polskiej jak i angielskiej. Poza nowotworami wymienionymi w polskiej wikipedii angielska dołącza jeszcze mięsaki Kaposiego występujące w przebiegu HIV. Do grupy taksanów poza paclitaxelem należy także docetaxel. Poza nowotworami paclitaxel stosowany jest także w czymś co się nazywa po angielsku restenosis (nawrót zwężenia?) stentów koronowych (nie wiem co to jest i z czym się to je więc nie wiem czy powinienem o tym pisać, ale dla porządku piszę). Jeżeli dobrze rozumiem lek w takim zastosowaniu ogranicza zarastanie tętnicy wieńcowej tkanką bliznowatą (cokolwiek by to nie było).

Ale wróćmy do naszych raczków. Poniższe informacje pochodzą z angielskojęzycznej wikipedii

Historia. Z paclitaxelem były początkowo poważne problemy, ponieważ otrzymywany był z kory ponad 200-letnich drzew cisa, a takich za dużo nie rośnie. Dodatkowo z czterdziestostopowego drzewa uzyskiwano tylko 0.5 g leku. Mało trochę. Trzeba było więc znaleźć jakieś metody produkcji z łatwiej dostępnych surowców. Czteroetapową syntezę paclitaxelu z 10-deacetylbaccatyny, substancji występującej w igłach cisa, opracował na Uniwersytecie Stanowym Florydy zespół Roberta A. Holtona.

Mechanizm cytostatycznego działania taxolu został odkryty przez Susan B. Horowitz z Albert Einstein College of Medicine pod koniec lat 70-tych. Na rynek trafił dzięki firmie Bristol-Myers Squibb w 1993 roku i w krótce stał się jednym z najlepiej sprzedających się leków antynowotworowych.

Wytwarzanie. Problem z podstawowym surowcem, z którego wytwarzany jest paclitaxol, cisem, jest to, że jest to jedna z najwolniej rosnących roślin na ziemi. Terapia jednego pacjenta wymaga ścięcia i przetworzenia sześciu stuletnich drzew. Na szczęście naukowcy doszli do tego, że można otrzymać substancje podobne do paclitakselu przez fermentację stosując bakterie aktynowe. Sam paclitaxel można uzyskać używając grzybów gatunku Nodulisporium sylviforme.

Paclitaxel można również wytwarzać w tzw. syntezie totalnej ze związków petrochemicznych. Pierwszą taką syntezę opracował Holton w 1994 roku [2]. Te metody okazały się jednak nieopłacalnie drogie i obecnie Taxol produkuje się z 10-deacetylobaccatyny, którą w stosunkowo dużych ilościach można wyekstrachować z różnych części cisa, a następnie metodami chemicznymi lub przez fermentację przeprowadzić w paclitaxel.

W styczniu 2005 FDA (amerykańska organizacja dopuszczająca leki do obrotu) dopuściła na rynek preparat o nazwie Abraxan, w którym paclitaxel jest związany z albuminami jako medium, co ogranicza konieczność stosowania nie zawsze zdrowych rozpuszczalników niewodnych. No właśnie - tego nie ma w żadnej z wikipedii, ale gdzieś czytałem o tym, że paclitaxel "nie lubi się" z wodnymi rozpuszczalnikami (solami fizjologicznymi etc. w których normalnie podaje się chth) i przez to trzeba go podawać w jakichś dziwniejszych rozpuszczalnikach zawierających m. in. alkohol. Ale o tym pewnie w następnym odcinku, jak już wyjdę z wikipedii.

Mechanizm działania cytostatycznego paclitaxelu. Paclitaksel oddziałuje na normalne działanie wzrostu mikrotubuli. W odróżnieniu od innych leków cytostatycznych działających na te organelle powoduje on ich hiperstabilizację. Komórki nie mogą przez to elastycznie wykorzystywać swojego cytoszkieletu. Dokładnie rzecz ujmując paclitaxel wiąże się z podjednostką b tubuliny. Tubulina jest cegiełką budującą mikrotubule, a dołączenie do niej paclitakselu powoduje zablokowanie jej w danym miejscu. Tak powstały kompleks leku i mikrotubuli uniemożliwia rozpad mikrotubuli. Powoduje to zaburzenie normalnego działania komórek, ponieważ wydłużanie i skracanie mikrotubuli jest elementem mechanizmu transportu innych składników komórkowych. Na przykład podczas mitozy (podział komórki) mikrotubule odpowiadają za położenie chromosomów podczas ich replikacji i rozdziału do dwóch niezależnych potomnych jąder komórkowych.

Dalsze badania wykazały, że paclitaxel powoduje programowaną śmierć komórek (apoptozę) w komórkach nowotworowych także poprzez zahamowanie czynności białek Bcl-2 (Białaczka komórek B typ 2).

Wspólną charakterystyką większości komórek nowotworowych jest ich duża szybkość podziału komórkowego. Aby mu sprostać cytoszkielet komórek musi ulec istotnej przebudowie. Paclitaxel jest skutecznym lekiem przeciw agresywnym nowotworom ponieważ uniemożliwia taką przebudowę. Komórki nowotworowe są również niszczone zgodnie ze wspomnianym mechanizmem związanym z białkami Bcl-2. Lek działa także na komórki nie-nowotworowe. Jednakże jako że komórki nowotworowe dzielą się znacznie szybciej od normalnych są one znacznie bardziej podatne na działanie leku.

Literatura "papierowa"

[1] Wani M, Taylor H, Wall M, Coggon P, McPhail A (1971). "Plant antitumor agents. VI. The isolation and structure of taxol, a novel antileukemic and antitumor agent from Taxus brevifolia.". J Am Chem Soc 93 (9): 2325-7

[2] "First total synthesis of taxol 1. Functionalization of the B ring" Robert A. Holton, Carmen Somoza, Hyeong Baik Kim, Feng Liang, Ronald J. Biediger, P. Douglas Boatman, Mitsuru Shindo, Chase C. Smith, Soekchan Kim, et al.; J. Am. Chem. Soc.; 1994; 116(4); 1597-1598; "First total synthesis of taxol. 2. Completion of the C and D rings" Robert A. Holton, Hyeong Baik Kim, Carmen Somoza, Feng Liang, Ronald J. Biediger, P. Douglas Boatman, Mitsuru Shindo, Chase C. Smith, Soekchan Kim, and et al. J. Am. Chem. Soc.; 1994; 116(4) pp 1599 - 1600; "A synthesis of taxusin" J. Am. Chem. Soc.; 1988; 110(19); 6558-6560 Robert A. Holton, R. R. Juo, Hyeong B. Kim, Andrew D. Williams, Shinya Harusawa, Richard E. Lowenthal, Sadamu Yogai

 

wtorek, 18 lipca 2006
Może kiedyś mi pomoże?

Rapamycyna (Sirolimus).

Substancja produkowana przez bakterie Streptomyces hygroscopicus z wyspy Rapa Nui. Silny antybiotyk i lek stosowany przy zapobieganiu odrzucenia przeszczepów. Przy okazji również jedna z najczęściej badanych obecnie substancji antynowotworowych. Właśnie czytałem, że w próbach na komórkach bardzo dobrze sprawdza się w indukowaniu apoptozy (programowana śmierć komórki) w komórkach modelowych mojego nowotworu. Stąd jeszcze bardzo daleko do leku. Ale jest nadzieja.

wtorek, 04 lipca 2006
Notatnik antynowotworowy

Ostatnia aktualizacja: 2006-09-02 19:01

Ostatnie zmiany: modyfikacja opisu

Ten wpis zmienia się w sposób ciągły. Nie należy zwracać uwagi na datę jego publikacji, ale na datę jego ostatniej aktualizacji. Chcę w nim umieszczać odnośniki do ciekawych artykułów na temat najnowszych badań w dziedzinie antynowotworowej, na które się natknę, a które z jakichś przyczyn mnie zainteresują. W większości wymagają przynajmniej podstawowych informacji z dziedziny biologii i biochemii. Czasem nieco większych. Nie wszystko sam rozumiem. Komentarze specjalistów mile widziane. Pytania laików też. Nie gwarantuję odpowiedzi - ani nawet sensowności tego co napiszę - ale postaram się pomóc z całych swoich sił. Mam nadzieję, że ta lista też komuś pomoże.

W miarę wolnego czasu spróbuję dopisać do każdego artykułu kilka słów streszczenia. Na razie jednak będą same odnośniki.

Jak dotrzeć do artykułu?
Przyznaję, wcale nie musi to być proste. Mnie załatwia zwykle to miejsce pracy. Innym radzę sprawdzić jaka instytucja naukowa prenumeruje dane czasopismo w Centralnym Katalogu Czasopism Zagranicznych Biblioteki Narodowej, zadzwonić do biblioteki tej instytucji i poprosić o odbitkę lub osobiście się tam przejechać (jeśli istnieją takie możliwości), skserować artykuł lub przeczytać na miejscu.
Jeśli uważacie, że jakiś odnośnik powinien się tu znaleźć zostawcie informacje o nim w komentarzach. Wciągnę go na listę jak tylko sprawdzę, że może być dla mnie interesujący. Interesują mnie raczej prace przeglądowe (reviews, micro-reviews) niż artykuły badawcze i krótkie noty.
Tematyka:
nowoczesne technologie leków antynowotworowych, cele molekularne (molecular targets) dla leków antynowotworowych, ścieżki sygnalizacji (signalling paths) w nowotworach, mechanizmy indukowania nowotworów i przerzutów, mechanizmy działania klasycznych i nowoczesnych terapii antynowotworowych, symulacje molekularne w badaniach nad nowotworami.

Lista odnośników:
1. H.-D. Arndt "Small Molecule Modulators of Transcription" Angew. Chem. Int. Ed. Eng. 2006, 45, 4552-4560
2. Cała sekcja "Nature Insight" czasopisma Nature poświęcona sygnalizacji w nowotworach Nature 2006 441 (7092)
2a. A. Eccelston, R. Dhand "Signalling in Cancer" Nature 2006, 441, 423
2b. R. J. Shaw, L. C. Cantley "Ras, PI(3)K and mTOR signalling controls tumour cell growth" Nature 2006 441, 424-430
2c. M. Karin "Nuclear factor-kB in cancer developement and progression"
Nature 2006 441, 431-436
2c. J. Pouyssegur, F. Dayan, N. M. Mazure "Hypoxia signalling in cancer and approaches to enforce tumor regression"
Nature 2006 441, 437-443
2d. G. Christofori "New signals from the invasive front"
Nature 2006 441, 444-450
2e. J.D. Benson, Y.-N. P. Chen, S. A. Cornell-Kennon, M. Dorsch, S. Kim, M. Leszczyniecka, W. R. Sellers, Ch. Lengauer "Validating cancer drug targets"
Nature 2006 441, 451-456
2f. J. S. Sebold-Leopold, J. M. English "Mechanisms of drug inhibition of signalling molecules"
Nature 2006 441, 457-462
3. Ch. Arenz "MicroRNAs - Future Drug Targets?" Angew. Chem. Int. Ed. 2006 45, 5048-5050
sobota, 01 lipca 2006
Myszy są Święte !

Poczytałem sobie kolejną serię prac o badaniach antynowotworowych. I podstawowy wniosek, który z nich płynie:

MYSZY SĄ ŚWIĘTE !!!

Do każdego zdjęcia myszy należy dołączać aureolkę. Za zasługi w badaniach biologicznych. Za męczeństwo w badaniach biologicznych.

Biedne małe stworzonka. Aż się głupio czuję, że muszę korzystać z ich cierpienia.

 
1 , 2
| < Wrzesień 2017 > |
Pn Wt Śr Cz Pt So N
        1 2 3
4 5 6 7 8 9 10
11 12 13 14 15 16 17
18 19 20 21 22 23 24
25 26 27 28 29 30  
Popieram akcję ochrony doliny Rospudy
Ten blog jest optymalizowany do oglądania w przeglądarce Firefox przy rozdzielczości ekranu 1024x768 px.